L'histoire de Charmed commence avec les trois sœurs Halliwell — Prue, Piper et Phoebe — qui sont réunies six mois après la mort de leur grand-mère, Penny Halliwell. Revenant habiter dans le manoir familial à San Francisco, la cadette, Phoebe, découvre un vieux livre — le Livre des Ombres — dans le grenier. En lisant une formule extraite du livre, elle donne involontairement le point de départ à la réalisation d'une ancienne prophétie. Après une série d'événements étranges et extrêmement pénibles qui commencent à leur arriver, les sœurs s'interrogent et finalement se rendent compte qu'elles sont des sorcières.

Elles découvrent que non seulement elles possèdent des pouvoirs surnaturels, mais qu'elles sont en plus issues d'une longue lignée de puissantes sorcières. La toute première sorcière de la lignée, Melinda Warren, possédait trois pouvoirs : le pouvoir de déplacer les objets par la pensée, d'arrêter le temps et de voir dans le futur. Melinda est morte sur le bûcher pendant les procès des sorcières de Salem. Cependant, avant de mourir, elle a souhaité que toutes les générations de sorcières qui lui succéderaient deviennent de plus en plus fortes avec comme point culminant l'arrivée de trois sœurs. Elles seraient les sorcières les plus puissantes que le monde ait pu connaître. Ces trois sorcières bienfaisantes formeraient le « Pouvoir des Trois », la plus puissante force magique de tous les temps.

Prue Halliwell, l'aînée, la plus protectrice et la plus puissante des trois sœurs, développe le pouvoir de télékinésie et arrive à déplacer les objets par la pensée. Dans un premier temps, son pouvoir se déclenche en général lorsqu'elle est en colère ou apeurée. Au début, elle canalise son pouvoir dans ses yeux. Mais elle arrive très vite à canaliser la puissance de son pouvoir dans ses mains, tout comme son ancêtre Brianna et sa grand-mère (qui utilise pour la première fois la télékinésie dans un épisode de la première saison intitulé Le pacte). Elle développe par la suite le pouvoir de projection astrale qui lui permet de projeter son esprit dans un corps solide où elle le désire alors que son corps tombe dans le sommeil jusqu'au retour de son esprit. Son pouvoir de projection astral se développe pour la première fois dans un épisode de la deuxième saison (Usurpation d'identité) quand elle ressent le besoin pressant d'être à deux endroits en même temps. Elle n'est cependant pas capable d'utiliser son pouvoir de télékinésie en complément de son pouvoir de projection astrale. Dans l'épisode de la troisième saison intitulé À fleur de peau, une des dernières fois où elle utilise son pouvoir de projection astrale, Prue parvient à projeter son corps astral sans que son corps « physique » ne perde conscience grâce au pouvoir d'empathie qu'elle obtient dans cet épisode (elle perd ce pouvoir après avoir vaincu le démon de cet épisode).

Piper Halliwell, d'abord la cadette (et la médiatrice), puis l'aînée dés le début de la Saison 4, reçoit le pouvoir d'arrêter le temps. Son pouvoir agit en vérité sur les molécules. Ces dernières sont tellement ralenties que l'on a l'impression que le temps s'arrête. Le pouvoir de Piper se déclenche dans un premier temps lorsque la sorcière est apeurée. Au début, Piper a du mal à maîtriser son pouvoir. De plus, celui-ci n'a qu'une portée limitée et il ne lui permet pas de maintenir les gens ou les objets figés pendant très longtemps. Elle doit attendre que son pouvoir se développe pour que celui-ci ait une portée plus significative. Elle arrive à figer des pièces entières, des étages entiers d'un immeuble ou à concentrer son pouvoir sur un objet ou une personne sans que tout ce qui se trouve autour soit pour autant figé. Elle arrive ensuite à maintenir des démons ou des gens figés tout en libérant certaines parties de leur corps, comme leur tête, ce qui est très pratique lorsqu'elle doit interroger des démons (elle utilise pour la première fois son pouvoir de cette façon dans un épisode de la troisième saison intitulé Démon contre démon). Piper peut aussi figer des personnes pendant une très longue période sans être obligée de rester dans la pièce pour maintenir l'effet de son pouvoir. Par la suite, les pouvoirs de Piper évoluent et la sorcière se découvre le pouvoir d'accélérer les molécules appelé aussi « combustion moléculaire » dans l'épisode Le retour de Balthazar). Elle sera alors capable de faire éclater des objets en morceaux et de faire exploser des démons ou des boules d'énergies. Ce nouveau pouvoir se déclenche généralement lorsque Piper est en colère.

Phoebe Halliwell, d'abord la benjamine, puis la cadette au début de la Saison 4, reçoit le pouvoir de prémonition qui lui permet de voir l'avenir. Son pouvoir se déclenche lorsqu'elle touche des objets ou des gens (ou bien simplement en étant dans une pièce lorsque celle-ci est forte en ondes psychiques). Au départ considéré comme passif, son pouvoir va devenir actif. Avec le temps, il évolue de différentes façons. Ainsi, elle commence à avoir des visions d'événements passés dans un épisode de la première saison intitulé La sorcière de Salem, ce qui fait d'elle la première des trois sœurs qui voit son pouvoir évoluer. Son pouvoir de prémonition devient ensuite plus fort et lui permet de ressentir les émotions de sa prémonition. Par exemple, elle est capable de percevoir ce que ressent sa mère qui se noie dans un épisode de la deuxième saison (Le démon du lac). Dans un épisode de la cinquième saison intitulé « Le mauvais œil », Phoebe cherche l'aide de gitans pour comprendre pourquoi elle n'a pas eu de prémonitions depuis plusieurs mois. En remédiant au problème de surcharge de travail, Phoebe retrouve l'entière capacité de ses pouvoirs et son pouvoir de prémonition évolue. Elle se projette à l'intérieur de sa vision et lorsqu'elle est blessée dans sa prémonition, elle l'est aussi dans le monde réel. Phoebe expliquera à ses sœurs que son esprit a été projeté dans l'avenir, dans sa vision. Avec cette évolution de pouvoir, Phoebe peut partager ses prémonitions avec ceux qui ont un don de voyance et pourra « provoquer » ses visions pour faciliter la chasse aux démons. Elle développe ensuite le pouvoir de lévitation, qui est très pratique lorsqu'il est allié à ses techniques d'arts martiaux. Celui-ci est vu pour la première fois dans un épisode de la troisième saison intitulé Faces cachées. Son pouvoir d'empathie, qui apparaît au début de la sixième saison, lui permet de lire les émotions des autres. Elle peut réussir à canaliser ses pouvoirs et à renvoyer les attaques de démons ou d'autres forces magiques comme c'est le cas avec les Valkyries dans l'épisode L'âme des guerrières - 2^e partie. Plus tard, elle perd ses pouvoirs, puis retrouve son pouvoir de prémonition et d'empathie. Elle récupère certainement son pouvoir de lévitation, mais ne l'utilise plus.

Paige Matthews est la benjamine des sœurs et apparait dés le début de la Saison 4. Paige est née de l'union clandestine entre Patty, la mère des trois sœurs, et son être de lumière Sam (un être de lumière est en quelque sorte l'ange gardien d'une sorcière). Comme ce type d'union était interdit à l'époque, Sam et Patty ont confié leur bébé à sœur Agnes, une nonne, en lui demandant de choisir un prénom pour l'enfant qui commence par la lettre « P » afin de perpétuer la tradition. La famille Matthews a ensuite adopté la petite fille. De son père être de lumière, Paige a hérité ses pouvoirs magiques. Son premier pouvoir à apparaître dans la série est le pouvoir de s'éclipser, disparaître et apparaître où elle le désire pour échapper au démon Shax dans l'épisode Les Liens du sang (1/2). Ce pouvoir est au début déclenché par la peur et la surprise. Paige possède aussi le pouvoir d'Orbing-Télékinésie qui consiste à déplacer les objets, avec la voix, en les téléportant dés l'épisode Les Liens du sang (2/2). Les pouvoirs d'être de lumière de Paige se développent petit à petit et particulièrement au milieu de la huitième saison lorsqu'elle arrive à guérir et à localiser les autres. Du côté de sa mère, Paige hérite des pouvoirs de base de la sorcellerie qui lui permettent de jeter des sorts, fabriquer des potions, utiliser les objets magiques… Mais elle hérite surtout du pouvoir qui lui permet de former le Pouvoir des Trois. À la fin de la série, Paige est le premier être de lumière capable de se battre.

L'un des thèmes récurrents dans la série est la bataille livrée par les sœurs pour réussir à mener une « vie normale » tout en remplissant leurs responsabilités en tant que sorcières. Le fait de devoir garder secrète leur véritable identité vis-à-vis du monde extérieur est parfois un véritable fardeau qui crée des tensions dans leur vie professionnelle tout comme dans leur vie affective. Peu de gens connaissent leur secret et les aident de façon régulière. Le plus important d'entre eux est Leo Wyatt, un être de lumière chargé par les Fondateurs (les sages qui veillent à l'équilibre du monde magique par l'entremise des êtres de lumière) de guider les trois sorcières et de veiller sur elles. Leo fait beaucoup pour aider les sœurs : il les guérit lorsqu'elles sont blessées, les conseille collectivement ou individuellement, et sert de médiateur avec les Fondateurs. Il devient aussi le grand amour de Piper, son mari puis le père de ses enfants. Les autres personnes qui découvrent le secret des trois sœurs (au fil des saisons) sont les inspecteurs Andy Trudeau et Darryl Morris, l'homme à moitié démoniaque Cole Turner, le mystérieux homme venu du futur Chris Perry qui s'avère être son deuxième fils après Wyatt, les sœurs Billie et Christy Jenkins ainsi qu'Henry Mitchell (le mari de Paige).

Charmed raconte l'histoire de trois sœurs. Prue, Piper et Phoebe Halliwell qui découvrent qu'elles sont les plus puissantes sorcières au Monde. Tout a commencé par Phoebe qui trouva un grimoire magique nommé "Livre des Ombres" et lu l'incantation qui active leurs pouvoirs. Chacune en est dotée et elles doivent les utiliser pour défendre les innocents de San Francisco contre les démons, sorciers maléfiques et autres créatures du monde souterrain. Après trois années de luttes contre les forces démoniaques qui ont vu les pouvoirs des 3 sœurs se transformer et évoluer, Prue (l'aînée des trois sœurs) est tuée par Shax, l'assassin de la Source du mal. La mort de Prue brise le « Pouvoir des Trois », qui sera finalement restauré par la découverte d'une quatrième sœur Paige Matthews, qui se trouve être à moitié sorcière et à moitié être de lumière. Grâce au pouvoir des trois reformé, les trois sœurs peuvent se débarrasser, essentiellement par vengeance, de l'assassin de Prue. Une fois leur destinée accomplie, Piper, Phoebe et Paige pensent être « tranquilles », mais elles doivent poursuivre leur mission car les démons cherchent toujours à voler leurs pouvoirs, tuer des innocents, s'emparer du monde et réunifier les enfers pour devenir la prochaine Source du Mal…